注目集める活性酸素とアルツハイマー病

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人類が初めて経験する人口高齢化現象。わが国ではそのピッチが急速に進み、30年もしないうちに空前のピークを迎える。現在、寝たきりや痴ほうを含め、老化現象や老人病を防ぐ方法についてはさまざまな角度から研究が進められているが、どこまで探究されてきているのか。そもそも人間の老化や痴ほうはどのようなメカニズムで、なぜ起こるのか。肝心の予防や治療法のメドは、どこまで立っているのか。実をいうと老化についてはまだほとんど分かっていないのが実情だが、今回は老化促進の要因として注目を集めている活性酸素と、アルツハイマー病に絞り、基礎老化学や臨床の現場で得た情報を報告しよう。

要因は活性酸素とストレスとする説

 東京大学理学部動物学教室放射線生物学講座の加藤邦彦助手は、比較生物学的視点から老化メカニズムの解明に挑戦している。まず、基礎研究では、老化についてどこまで分かってきているのだろうか。
 「結論を先にいえば、現在世界の学者の間で受け入れられている老化メカニズムの統一的な理論体系は、まだありません。しかし、老化を促進する要因は、活性酸素とストレスが有力です」ヒトはなぜ老いるのか-これは、われわれにとって最大の関心事である。だが実際は、まだほとんど分かっていない。
 「老化メカニズムの解明には、生物の進化(遺伝子変化)の過程で、老化はあまり問題にされなかったことを理解しないと難しい」と、加藤助手は次のように説明する。野性動物は、子孫を残せば一応、種としての役割は終わる。老化して歯や手足が不自由になればエサが取れなくなったり、弱肉強食の世界では他の動物に食べられたりして生き残るのは困難であった。しかも長生きすれば、エサをめぐって子どもとの闘いも起こるだろう。種にとっては「生殖」までが重要であり、その後の一生はたいした問題ではなかったのである。このため、生殖後の老化過程は進化のふるいにかけられなかった。

強烈な酸素の毒性

 老化促進の要因として関心を集めている活性酸素とは、どんなものなのか。その前に、酸素そのものについての説明がいる。酸素は人間だけでなく、ほ乳動物の生命維持には不可欠なものである。
 「ところが、酸素はもともと非常に毒性が強いんです。現在、大気中には20.9%の酸素が含まれているが、その濃度を上げるとどうなるか。ネズミの実験では、酸素濃度を50%に上げて飼育すると、通常三年半の寿命がその半分にまで短縮してしまう。さらに100%純粋な酸素の下に置くと、一週間以内に絶命してしまった。酸素の毒は、それほど強烈です。人間だって100%酸素下では、恐らく約半日で肺などに障害が出てくる。さらに吸い続ければ、確実に死ぬでしょう」酸素濃度を高めると、健康にもプラスになるのではないか。そう考えるのが普通である。ところが、加藤助手は「かつて高濃度の酸素が入った保育器で起きた赤ちゃんの未熟児網膜症、あれが典型的な例。大きな社会問題になったので覚えているでしょう」と、こちらの理解を促す。
 「その毒性の本体こそが、非常に反応性に富んだ危険分子の一種である活性酸素です。大体、呼吸で消費する酸素の約2%が体内で活性酸素になり、細胞膜や遺伝子、酵素を傷つけ、いためつけるので″酸素毒″とも呼ばれている」と、加藤助手。活性酸素をもっと難しくいうと、スーパーオキサイドラジカル、ヒドロキシルラジカル、過酸化水素などの総称。細胞の不飽和脂肪酸を酸化、有害な過酸化脂質を作り出す。この″脂肪のサビ″ともいえる過酸化脂質が害を与え、その蓄積が結果的に老化を促進するという見方である。
 この活性酸素に着目、それが老化を促進し、寿命にも深く関与していることを明らかにしたのは、基礎老化学の研究の成果である。加藤助手が1977年から2年間留学、指導を受けた米国ボルティモア市にある国立老年学研究センターのカトラー博士も、活性酸素と老化の関係に早くから注目していた一人である。
 「ごく最近では、活性酸素ががん、脳卒中、糖尿病、心筋こうそく、アトピー性皮膚炎、リウマチなどの数多くの病気にも関連していることが分かってきた。今や医学、薬学の最前線では『風邪は万病のもと』ならぬ『活性酸素は万病のもと』というのが共通認識になっている。特に、がん研究の専門家が高い関心を示していますね」

効用著しいベータカロチン

 となると、この活性酸素の発生を抑えたり、コントロールすることができれば、老化やがんを予防することになるが、どうか。
 「人間を含め、呼吸しなければ生きていけない動物は、活性酸素の毒に対する七重、八重の制御システムを備えている。それでも防ぎ切れなくなって障害が出てくるわけだから、日ごろから防衛力の増強、維持に努めることと、不必要に活性酸素の発生量を増やさないことが肝心です」と、加藤助手は次のような防衛力増強のための方策を勧める。
 酸素毒を水などに分解してしまうSODという酵素や、抗酸化剤と呼ばれるビタミンC、ビタミンE、さらにニンジンやカボチャ、トマトなど緑黄色野菜に含まれるベータ(β)カロチンなどを摂取することだ。
 「このうちでも特に、βカロチンが活性酸素をやっつける力は強烈で、最近ではβカロチンの血中濃度が高い人は発がん率も低いという調査結果も出た。βカロチンは健康食品、がん予防食品としても世界中で脚光を浴び始めている。基礎老化研究には、栄養学的アプローチが非常に重要になってくるでしょう」このように活性酸素が老化との兼ね合いで出てくる場合は、その毒性が老化を促進する″極悪人″として扱われる。しかし「活性酸素で厄介なのは、確かに毒ではあるが、同時に薬としても作用するということです。体内にがん細胞や病原菌などの異物が侵入してきた場合、その強力な毒で排除し、体を守っている。敵に回すと怖いけど、味方に付けたらこれほど頼もしいものはない。それが活性酸素の素顔なんです」とも。
 老化促進のもう一つの因子、ストレスについてはどうか。加藤助手は「ストレスは、われわれが考えていた以上に怖い。現代では成人病の元凶といえるんじゃないか。高血圧、動脈硬化、糖尿病を高進し、がんや感染症に対する抵抗力も弱くする。老年痴ほうとストレスの関連をいう人もいる」と、ストレスが人間の健康に与える悪影響の大きさを強調している。

長寿が生んだアルツハイマー病

 現代医学、科学の進歩は、われわれに長寿をもたらした。しかし、命を永らえたことがすべて幸福につながっているかといえば、もちろんそうではない。さまざまな老人病や老化現象が、長い老後生活の中から新たな難題として生まれてきた。その代表の一つが、老年期痴ほうであろう。
 老年期の痴ほうには、大ざっばにいって脳こうそく、脳出血などを主な原因とする脳血管性痴ほうと、アルツハイマー病がある。65歳以上の日本人の約6%に痴ほうがあり、そのうち30%前後がアルツハイマー病と推定されている。ここで問題にしたいのは、今や老人ぼけの代名詞になった感のあるアルツハイマー病である。
 このアルツハイマー病については、従来アルツハイマー型痴ほうとかアルツハイマー型老年痴ほうなどとも呼ばれてきた。事実、この二つは発症年齢などに違いがあり、厳密には別の病気である。だが、専門家の間では一応アルツハイマー病に統一されている。
 肝心のアルツハイマー病は、原因不明のまま脳の委縮と変形が徐々に進行し、完治しないという難病だ。「厄介なのは、高齢になるほどかかる頻度が高くなり、特に80歳を過ぎると急激に増えることだ」と、この6月まで東京都老人総合研究所副所長だった柄沢昭秀・日本社会事業大学教授(老年精神医学)。気になるのは、わが国の高齢化は今後さらに急ピッチで進むことである。先ごろ日本大学人口研究所が発表した推計によると、現在約百万人の痴ほう老人は、高齢化のピークに達する2020年ごろには322万人にまで膨れ上がる。
 「アルツハイマー病についての最近の研究成果には、目を見張るものがある。患者の脳内に蓄積するベータ(β)タンパク質の研究が進み、遺伝学的に単一疾患ではなく、症候群であることが分かってきた。原因になる遺伝子の一つも、五年以内に突き止められるでしょう」
 このように、アルツハイマー病の原因解明について明るい展望を語るのは、東京大学医学部脳研究施設の井原康夫教授(脳病理学)。東京都老人総合研究所の臨床第2生理室長から教授になり、アルツハイマー病の患者の脳内の蓄積物質の生化学的解析を武器に、この難病の原因を追究している。
 井原教授によると、ヒトの脳には、生まれながらに数億個といわれる神経細胞がある。細胞は増殖することなく、加齢とともに死滅する。特に四十歳ごろからは、一日に数万個単位で減っていく。アルツハイマー病の患者の場合は、その減り方が著しいのが特徴だ。脳細胞の急激な減少により、この病気の特色である脳の委縮が全体的に現れ、スカスカになってしまう。
 「その縮んだ脳の中に、解明の手掛かりになる貴重な遺留品が残されている」
 それが神経原線維変化(PHF)、老人斑と呼ばれる二種類の病変である。老人斑は、いわば脳内の染みで、その中心に細い線維の塊のアミロイドが大量に蓄積する。そしてPHFとアミロイドの主成分が、それぞれβ、タウという特殊タンパク質であること、最初にβが蓄積し、タウはかなり遅れてたまることが突き止められた。

遺伝因子説に朗報続く

 ところで、アルツハイマー病の原因解明も明るい光が見えてきたとはいえ、まだ決定打はない。これまでに、さまざまなアプローチによる原因説が打ち出されてきた。例えば、神経伝達物質の一種であるアセチルコリン減少説、感染説、アルミニウム毒害説、それに遺伝因子説などなど。そして現在、基礎医学の最新の成果は、遺伝性アルツハイマー病を研究するグループからもたらされたものである。
 六十五歳以下の初老期に発症するアルツハイマー病は従来、遺伝的背景がつよいとされてきた。それが昨年11月、米国のシェレンベルクらが初老期発症の遺伝性アルツハイマー病の大部分は、21番目という予想に反して14番目の染色体に乗っていることを決定的に明らかにした。
 また、初老期に発症する一部のものは、老人斑の核になっているβアミロイドの前駆体タンパク質(APP)を作る遺伝子の変異によること、65歳以上の老年期に発症するものは19番目の染色体とかなり関連があることなどが確認されている。遺伝子の異常については、21番目の染色体が1個多いために発症するダウン症候群との関連で論じられてきた。精神薄弱の一種であるダウン症では、40歳以上になると、β、タウタンパク質が蓄積するなど、アルツハイマー病と同じ状態になることが知られている。
 さて、最も気になる今後の展望については、どうか。前述の研究成果の外にも、APP遺伝子の変異で起こる家族性アルツハイマー病の一部では、βタンパク質の生産が高いことが判明している。それらのことから、βタンパク質をどの細胞が、どのように多く生産するかなどの研究が各国で進んでいるという。

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